盖茨这样预想自己退休后的生活：“将来某一天，也许我会呆在基金会中，暗暗地想着：糟了！微软的那些家伙正坐在一起开会，然后作出很酷的决定，而我却没有机会了。
不过，也许将来某一天，我学习着有关健康卫生和教育的知识，然后想着，噢，这正是我想要的，正因为我的存在，基金会正变得越来越强大，越来越有效。”
促进盖茨根本转变的是1993年秋天，他和后来成为他妻子的梅琳达等人到非洲旅游，当地人民的极度贫困激起盖茨心灵的震撼，他们在路上看到了无数饿得皮包骨头的孩子。老盖茨对儿子说，应该建立基金会，开展慈善工作，盖茨于是建立了9400万美元的基金会。
2000年，盖茨夫妇正式成立了“比尔和梅琳达·盖茨基金会”，目前这一基金会的规模已是全球最大。
比尔·盖茨2003年宣布，将自己98％的财产留给“比尔和梅琳达·盖茨基金会”。2007年比尔·盖茨的身家达到560亿美元。“股神”巴菲特2006年也将其大部分财产——370亿美元，投给盖茨的基金会做慈善事业。巴菲特捐出的370亿美元是美国迄今为止出现的最大一笔私人慈善捐赠。
“财富并不是我的，我只是暂时支配它而已。”比尔·盖茨认为，“我不会给我的继承人留下很多钱，因为我认为这对他们没有好处。”盖茨目前有三个子女。
比尔·盖茨还认为，拥有很多不劳而获的财富，对于一个站在人生起跑点的子女来说并不是件好事，他觉得子女的人生和潜力应与出身的富贵或贫寒无关。因此，他们决定：死后，只给三个子女1000万美元的遗产，其他400多亿美元都将返还给社会。
很显然，美国上世纪初工业巨子卡耐基的名言，“在巨大财富中死去是一种耻辱”已经铭刻在了美国首富的心中。
这只是美国的富豪阶层财富观的一部分：此前美国总统布什上任后，宣布计划取消联邦遗产税。但比尔·盖茨的父亲和巴菲特、索罗斯等在《纽约时报》上刊登广告，明确反对这一计划。
目前，盖茨基金会主要关注公共卫生领域，包括为儿童预防接种以及研制新药，也对贫困落后国家的医疗卫生情况格外关心。迄今为止，盖茨夫妇已经为国际健康事业捐赠了数百亿美元，以及在美国和国外设立奖学金。
因为梅琳达发现，非洲的孩子们会死于腹泻和其他非常普通的疾病，而简单的接种疫苗就完全可以避免这些悲剧。基金每年以数亿美元购买电脑、疫苗和药类等物品，梅琳达还潜心研究艾滋病、疟疾和肺结核问题，对基金会的运作全盘考虑，对每一个投款方向都进行周密的论证。
除了投资研发疫苗，盖茨夫妇还专门拨出资金，救助那些无家可归的艾滋病患者以及贫困地区的儿童和青年人。他们会开展一些援助项目，除了在经济上援助一些贫困的艾滋病患者外，他们会教青年人如何谋生，如培训他们做导游等。
对于中国，去年底，盖茨基金会曾宣布，承诺在五年内捐资5000万美元，帮助中国预防和控制艾滋病的传播。基金会的中国项目重点是推动包括北京、上海和广州在内的14个主要城市艾滋病预防工作。去年，盖茨曾主动探访中国艾滋病患者，握手、聊天、谈论电影《断背山》。
比尔·盖茨称，他和妻子耳濡目染到在健康、教育、研究等领域还存在着很多不平等现象。因此，决定将自己的财产用于解除这些不平等上。他还希望其他有钱人也能够将自己的财产回归社会、用于解决社会上存在的不平等。
